Resistencia antibióticos: breve revisión

 

1.1 Historia de los Antibióticos

María Fernanda Arroyo Mejía1, Oscar Osvaldo López López2, Jorge Angel Almeida Villegas3

  1. Laboratorio Micro-Tec, Tehuantepec 186, Roma Sur, 06760 Ciudad de México, CDMX. 2. Laboratorio Clínica del Espíritu Santo, Calle Melchor Ocampo 48, Espíritu Santo, 52140 Metepec, Méx. 3. Medilab Siglo XXI Sanatorio de Nuestro Padre Jesús, Calle Ignacio Allende 108 Oriente, Centro, 52300, Tenango del Valle, Méx.

 

Palabras Clave: resistencia, antibióticos, infección

Recibido: 22 de junio de 2019. Aceptado 9 de septiembre de 2019

Mirando hacia atrás en la historia de las enfermedades humanas, las infecciones han representado una gran proporción de las enfermedades en su conjunto. No fue sino hasta la segunda mitad del siglo XIX que se descubrió que los microorganismos eran responsables de una variedad de enfermedades infecciosas que habían estado afectando a la humanidad desde tiempos antiguos. En consecuencia, la quimioterapia dirigida a los organismos causales se desarrolló como la principal estrategia terapéutica.

El primer agente antimicrobiano en el mundo fue salvarsán (Imagen 1), un remedio para la sífilis que fue sintetizado por Ehrlich en 1910. En 1935, las sulfonamidas (Imagen 2) fueron desarrolladas por Domagk y otros investigadores. Estos fármacos eran compuestos sintéticos y tenían limitaciones en términos de seguridad y eficacia.1 Para 1928, la observación fortuita de Alexander Fleming de una zona de inhibición alrededor de Penicillium nontatumen una caja de Petri con cultivo estafilocócico2represento un avance importante en la medicina ya que descubrió la sustancia que él llamaría Penicilina (Imagen 3), en el año de 19283, mismo antibiótico que entró en uso clínico en la década de 1940. La penicilina, que es un agente destacado en términos de seguridad y eficacia, lideró en la era de la quimioterapia antimicrobiana al salvar la vida de muchas heridas durante la Segunda Guerra Mundial. Durante las dos décadas siguientes, nuevas clases de agentes antimicrobianos se desarrollaron una tras otra, lo que condujo a una edad de oro de la quimioterapia antimicrobiana.

El segundo gran antibiótico fue la Estreptomicina (Imagen 4), aislada de cultivos de actinomicetos en 1943 por Albert Schatz en el grupo del Dr. Waksman, y fue el primer antibiótico contra la tuberculosis.4

Cronológicamente, el siguiente antibiótico fue el cloranfenicol (Imagen 5), descubierto y aislado deStreptomyces venezuelaepor David Gottlieb en 1947.

Molécula que pertenece a la clase de los anfenicoles, con una estructura de fenilpropanoide (Imagen 6). Aunque inicialmente se aisló de una fuente natural, la síntesis química parecía ser más ventajosa, y el cloranfenicol se convirtió en el primer antibiótico producido sintéticamente a escala industrial.5

Posteriormente se descubrieron las tetraciclinas (Imagen 7) que desde su descubrimiento a partir de extractos de Streptomyces aureofaciensen 1948, se han convertido en una de las clases más ampliamente utilizadas de antibióticos en la agricultura, acuicultura y la clínica debido a su amplio espectro antimicrobiano.

Cuando las bacterias comenzaron a presentar resistencia a los antibióticos existentes apareció la Vancomicina (Imagen 8), que fue descubierta en 1953 por Edmund Kornfeld y el equipo de Eli Lilly, producido por Amycolatopsis orientalis(anteriormente Streptomyces orientalisy Nocardia orientalis).6

La primera quinolona antimicrobiana fue descubierta hace unos 60 años como una impureza en la fabricación química de un lote del agente antipalúdico cloroquina (Imagen 9); demostraba actividad antibacteriana anti-Gramnegativa, pero su potencia y espectro antimicrobiano no eran lo suficientemente significativos como para ser útil en terapia. Partiendo de esta ventaja, posteriormente se comercializó como ácido nalidíxico (Imagen 10), el cual permanece en el mercado hoy en día y representa la llamada quinolona de primera generación.7

1.2 Resistencia a antibióticos

Aunque los antibióticos probablemente salvaron más vidas que cualquier otro tipo de medicamentos en el curso de la historia humana, las infecciones bacterianas siguen siendo una de las principales causas de muerte, y las opciones para el tratamiento de estas infecciones están disminuyendo, debido al aumento de bacterias resistentes a los antibióticos. De hecho, actualmente varias cepas bacterianas son resistentes a prácticamente todos los antibióticos conocidos8, como los carbapenems, cefalosporinas, macrolidos, y penicilinas.

El mundo microbiano siempre ha tenido las herramientas moleculares para impulsar la resistencia, ya que los genes, las condiciones y mutaciones ambientales son diversas.9

El uso de grandes cantidades de antibióticos para controlar la infección en las enfermedades humanas y animales, así como en la agricultura ha creado condiciones sin precedentes para la movilización de elementos de resistencia en poblaciones bacterianas y su captura por patógenos previamente sensibles a los antibióticos.

En el sentido tradicional la resistencia  a los antibióticos es a menudo considerada como un rasgo adquirido por las bacterias cuya base puede atribuirse a la adquisición horizontal de nuevos genes localizados cromosómicamente y posteriormente transmitidos verticalmente.10Los extensos estudios sobre los mecanismos de resistencia a los antibióticos no solo han proporcionado información valiosa sobre los procesos evolutivos subyacentes que rigen el desarrollo y la propagación de la resistencia a los antibióticos, sino que también han permitido clasificar la resistencia a los antibióticos como:

  • Resistencia Innata
  • Resistencia Adquirida (como la transferencia horizontal de genes o elevadas tazas de mutación)
  • Resistencia Adaptativa (cambios genéticos inducidos por el medio ambiente, los cuales incluyen la conversión a un ciclo de vida plantónico o biofilm).

Dentro de esta clasificación, la bacteria puede modificar el antibiótico por:

  • Inactivación o modificación enzimática
  • Alteración del blanco del antibiótico
  • Cambio en la permeabilidad celular y poros/bombas11

La importancia a la resistencia a los antibióticos radica en que la misma produce la muerte de unas 700.000 personas cada año en todo el mundo.12Aunado a esto la Organización Mundial de la Salud (WHO por sus siglas en inglés) ha reportado una lista de 12 familias de súper bacterias resistentes a antibióticos.

La lista de la WHO se divide en tres categorías con arreglo a la urgencia en que se necesitan los nuevos antibióticos: prioridad crítica, alta o media.

El grupo de prioridad crítica incluye las bacterias multirresistentes que son especialmente peligrosas en hospitales, residencias de ancianos y entre los pacientes que necesitan ser atendidos con dispositivos como ventiladores y catéteres intravenosos. Entre tales bacterias se incluyen las siguientes: Acinetobacter, Pseudomonasy varias enterobacterias como Klebsiella, E. coli, Serratia, y Proteus.Son bacterias que pueden provocar infecciones graves y a menudo letales, como infecciones de la corriente sanguínea y neumonías.

Estas bacterias han adquirido resistencia a un elevado número de antibióticos, como los carbapenémicos y las cefalosporinas de tercera generación (los mejores antibióticos disponibles para tratar las bacterias multirresistentes).

Los niveles segundo y tercero de la lista –las categorías de prioridad alta y media– contienen otras bacterias que exhiben una farmacorresistencia creciente y provocan enfermedades comunes como la gonorrea o intoxicaciones alimentarias por salmonela. A continuación se muestra la lista emitida por la Organización Mundial de la Salud, donde se detallan las bacterias mencionadas en  los niveles de  urgencia para la búsqueda de antibioticos.13

 

Prioridad 1: Crítica
Bacteria Resistencia a fármacos Patologías
Acinetobacter baumannii Resistente a Carbapenémicos Ha sido implicado en diversos tipos de infecciones, la mayoría de ellas nosocomiales, como septicemias, neumonías, infecciones del tracto urinario, meningitis e incluso endocarditis.
Pseudomonas aeruginosa Resistente a Carbapenémicos
Enterobacteriaceae Resistente a Carbapenémicos Responsables de las infecciones en vías urinarias, cistitis, pielonefritis, prostatitis, meningitis, bacteriemia.
Prioridad 2: Elevada
Enterococcus faecium Resistente a Vancomicina E. faecium   forma parte de la biota normal del aparato digestivo de los humanos y con frecuencia la mayoría de las infecciones es  por invasión de sitios estériles, por ejemplo, vías urinarias, peritonitis y endocarditis.
Staphylococcus aureus Resistente a la meticilina, con sensibilidad intermedia y resistencia a la vancomicina S. aureus puede provocar, síndrome de la piel escaldada, intoxicación alimentaria, choque toxico, infecciones supurativas, de vías urinarias, artritis, neumonía, endocarditis y bacteriemia.
Helicobacter pylori Resistente a la claritromicina Agente etiológico responsable de gastritis crónica, duodenitis y en complicaciones estenosis pilórica.
Campylobacter spp. Resistente a las fluoroquinolonas Responsable de gastroenteritis  y asociada a síndrome de Guillain-Barré y artritis reactiva.
Salmonellae Resistente a las fluoroquinolonas Son patógenos humanos estrictos que producen gastroenteritis, fiebre entérica; fiebre tifoidea y fiebre paratifoidea y bacteriemia.
Neisseria gonorrhoeae Resistente a las fluoroquinolonas y cefalosporinas Responsable de gonorrea genital que en complicaciones puede causar enfermedad inflamatoria pélvica, perihepatitis gonocócica y gonococemia.
Prioridad 3: Media
Streptococcus pneumoniae Sin sensibilidad a la penicilina Es un patógeno humano que coloniza la nasofaringe  y en situaciones específicas es capaz de diseminarse a los pulmones y a otros lugares vía sanguínea, produciendo neumonía, sinusitis y otitis media, meningitis y bacteriemia.
Haemophilus influenzae Resistente a la ampicilina Haemophilus influenzae a capsulado es agente etiológico de otitis media, sinusitis y bronconeumonía. Haemophilus influenzae capsulado es responsable de meningitis y enfermedad respiratoria en niños no vacunados.
Shigella spp. Resistente a las fluoroquinolonas Agente etiológico de disentería bacilar.

1.3 Perspectivas futuras de tratamientos

Debido a los problemas de resistencia y al bajo desarrollo de nuevos antibióticos se abre la puerta para nuevas investigaciones y desarrollo de los mismos, aunque esos deben pasar por extremadas regulaciones sanitarias.14 Actualmente la búsqueda de nuevos blancos y opciones terapéuticas se mantiene en evaluaciones clínica y preclínicas15. Y dentro de estas investigaciones se tienen las siguientes estrategias:

  • Terapia con fagos

Los fagos, abreviatura de bacteriófagos, son virus específicos de bacterias que se han utilizado como tratamiento contra patógenos. Dentro de las ventajas que ofrece la terapias con fagos se destaca: La migración a sitios de infección en cualquier parte del cuerpo ya que se ha reportado su éxito administrados por diferentes vías, oral16, tópica17, oftálmica18, intratecal y venosa19. Los fagos pueden aumentar su número cuando se encuentran con las bacterias diana.

  • Uso de nanopartículas

En la mayoría de los casos, las nanopartículas aumentan la permeabilidad de la membrana celular bacteriana, lo que permite una mayor captación de antibióticos dentro de células bacterianas,  y que resulta en mejores efectos.

  • Inhibición de Quorum sensing (QS)

Este sistema de comunicación permite a las bacterias emprender procesos que resultan útiles para la síntesis de factores de virulencia, formación de biopelículas y producción de proteasas y sideróforos. La interrupción de la comunicación bacteriana se puede lograr con distintos compuestos  que pueden ser productos naturales, como polifenoles aislados de té o miel, ajo, clavo de olor o muchos otros producidos por organismos marinos y hongos.20

  • Inhibición en la formación de biofilm

Las biopelículas mejoran la resistencia a los medicamentos, por tal motivo es de interés encontrar una forma de erradicar las biopelículas bacterianas. Actualmente se encuentra en estudios, la inhibición por loratadina la cual reduce la formación de biopelículas y potencia los antibióticos β-lactámicos como la vancomicina en cepas de Staphylococcus epidermidisy Staphylococcus aureusresistente a la meticiclina (MRSA).21

  • Uso de biomoléculas (ácidos grasos)

Estrategias de base biológica ofrecen las ventajas de herramientas naturales menos tóxicas, altamente eficientes, más sostenibles y menos resistentes a las bacterias. Ya que pueden inhibir la comunicación celular (Quorum sensing) lo cual hace que la virulencia se atenúe al impedir la formación de biofilm, y otros factores de virulencia y que  resulte más fácil un posterior tratamiento. Un ejemplo de estas biomoléculas son los aceites vegetales ozonizados, se obtienen después de la oxidación generada por el ozono a los ácidos grasos y otras sustancias presentes en los aceites vegetales, durante la reacción de ozonización de los aceites vegetales se producen lipoperóxidos, hidroperóxidos, peróxidos, ozónidos, aldehídos y cetonas. Los aceites de oliva, sésamo, maní, coco, teobroma, soja y jojoba, son algunas de las materias primas que se han empleado para la realización de estos productos.22

Conclusión

La resistencia  antibióticos es un problema de salud muy importante en la actualidad,  que como se describe de manera breve en el texto, las bacterias nos llevan una amplia ventaja, al volverse pandrogo resistentes, y los tratamientos existentes y disponibles se han vuelto obsoletos para tratar las enfermedades que las bacterias producen. Es importante, como la OMS menciona, buscar estrategias terapéuticas que permitan mantener la batalla contra estos microorganismos. Por lo tanto terapias alternativas en estudio como la inhibición de la comunicación celular (bacteria-bacteria), la inhibición de la virulencia bacteria y formación de biofilm por medio de compuestos naturales, biomoléculas, terapia con fagos presentan un alentador futuro en el tratamiento de las mismas, dando oportunidad a la subsistencia humana frente a las bacterias.

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  12. Organización Mundial de la Salud, comunicado de prensa: La OMS publica la lista de las bacterias para las que se necesitan urgentemente nuevos antibióticos, 2017, citado 15 abril 2019 http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/es/
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